5 февр. 2022 г.
Параллельное лечение ибрутинибом (Imbruvica) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших лизокабтаген маралеуцел (liso-cel; Breyanzi), приводило к измеримым эффектам как в отношении химерных антигенных рецепторов (CAR+), так и в эндогенных Т-клетках. оба из них были связаны с повышенной эффективностью, согласно трансляционному анализу текущего исследования TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198), которое было представлено на ежегодном собрании Общества иммунотерапии рака (SITC) 2021 года.
Данные анализа обогащения набора генов показали, что имело место положительное обогащение наборов генов, связанных с пролиферацией клеток, метаболизмом и реакцией на интерферон, а также отрицательное обогащение наборов генов, связанных с воспалением. «Эти результаты свидетельствуют о том, что ибрутиниб может усиливать эффективность терапии лизоцелом у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ», — заявил ведущий автор исследования Джерилл Торп, старший научный сотрудник Bristol Myers Squibb, в виртуальной презентации во время встречи.
Терапия CAR Т-клетками продемонстрировала потенциал при ХЛЛ. Однако Торп отметил, что дисфункция Т-клеток, присущая ХЛЛ, включая снижение пролиферативной и цитотоксической способности, ограничивает эффективность этого подхода. Доклинические данные показали, что ибрутиниб улучшает функцию лизоцела независимо от его противоопухолевого действия.
Фаза 1 исследования TRANSCEND CLL 004 оценивает эффективность и безопасность монотерапии лизоцелом или одновременного применения ибрутиниба у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. Совсем недавно в данных, представленных на Международном семинаре по ХЛЛ, комбинация была связана с управляемым профилем безопасности для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ или мелколимфоцитарной лимфомой.
При медиане наблюдения 17 месяцев не было зарегистрировано ни побочных явлений 5 степени, ни синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) 4/5 степени, ни неврологических явлений. Из 23 пациентов, подлежащих оценке, события CRS всех степеней произошли у 18 пациентов (78%), и только у 1 (4%) был CRS 3 степени. Неврологические явления всех степеней были отмечены у 7 пациентов (30%), а у 4 из них (17%) были события 3 степени. Одиннадцать из этих пациентов (48%) нуждались в тоцилизумабе (Актемра) и/или кортикостероидах.
Результаты исследования эффективности показали, что общий уровень ответа составил 95%, включая уровень полного ответа (ПО) 59% и уровень частичного ответа (ЧО) 36%. Более того, пациенты, получавшие лизоцел в дозе 100×106 CAR Т-клеток, имели более выраженный CR (61%) и показатель PR 29% по сравнению с 50% и 25% соответственно у тех, кто получал 50×106 CAR. Т-клетки.
На ежегодном собрании SITC 2021 года исследователи представили данные трансляционного анализа тех, кто получал только лизоцел (n = 16) или плюс ибрутиниб (n = 19) в ходе исследования. Фармакокинетику Liso-cel оценивали с помощью проточной цитометрии.
Дополнительные данные показали, что анализ обогащения наборов генов с помощью характерных наборов генов показал, что CAR+ и эндогенные Т-клетки имели сходные профили экспрессии в ответ на ибрутиниб у пациентов, участвовавших в этом исследовании. Данные показали, что при пиковой экспансии CAR+ Т-клеток повышенная экспрессия путей была связана с пролиферацией и метаболизмом Т-клеток, а также снижение экспрессии путей, связанных с передачей сигналов воспаления. Кроме того, Thorpe отметил, что лечение ибрутинибом приводило к увеличению экспансии liso-cel и снижению уровня IL-6 в сыворотке.
Независимый показатель сигнатуры гена ответа на ибрутиниб при ХЛЛ повышался и сохранялся с течением времени в CAR+ и эндогенных Т-клетках после комбинации лизоцел/ибрутиниб, но этого не было в случае только лизоцела. Кроме того, более высокий показатель сигнатуры гена ибрутиниба в CAR+ Т-клетках во время достижения максимальной концентрации был связан с повышенной вероятностью неопределяемого минимального остаточного заболевания в костном мозге и в периферической крови независимо от группы лечения. Когда показатель ибрутиниба был выше в эндогенных Т-клетках через 2 месяца, последующее лечение было связано с более длительной выживаемостью без прогрессирования (ВБП) ( P = 0,0012).
Дополнительные результаты показали, что сигнатура гена истощения Т-клеток была значительно снижена и связана с улучшением ВБП как при монотерапии лизоцелом, так и в комбинации с ибрутинибом. Тем не менее, Торп предупредил, что небольшой размер выборки следует принимать во внимание при интерпретации оценки экспрессии гена ибрутиниба и данных о сигнатуре генов, связанных с истощением Т-клеток. «В настоящее время ведется работа по распространению этого анализа на более крупную когорту», — сказал Торп. Кроме того, более низкий показатель истощения CAR+ Т-клеток после 1 месяца лечения (≤0,8 против >0,8) был связан с более длительной ВБП ( P = 0,01).