Feb 5, 2022
Мутация STK11 недавно стала биомаркером и потенциальной мишенью, особенно для пациентов с раком легких. Недавние испытания исследуют такие препараты, как бемцентиниб, эверолимус, талазопариб и другие, на предмет потенциальных подходов к нацеливанию на эти мутации. Ген серин/треонинкиназы 11 ( STK11 ) кодирует белок печеночной киназы B1 (LKB1), внутриклеточную серин-треонинкиназу, играющую важную роль в клеточном метаболизме, клеточной полярности, регуляции апоптоза и реакции на повреждение ДНК. 1 Изменения в STK11 были обнаружены в 3,04% всех видов рака, при этом наиболее широко представлена аденокарцинома легкого (13%), за которой следуют инвазивная протоковая карцинома молочной железы, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), аденокарцинома толстой кишки и аденокарцинома неизвестного происхождения. Рак шейки матки, желудочно-кишечный тракт и рак легких также могут иметь изменения STK11 .
STK11 был впервые признан геном-супрессором опухоли в конце 1990-х годов, но механизмы онкогенности из-за мутаций с потерей функции в STK11 остаются в стадии изучения.
Изменения в STK11 могут привести к потере регуляции mTOR и индуцируемого гипоксией фактора-1α (HIF-1α), опосредованного аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназой (AMPK). 2 Потеря LKB1 из-за инактивирующих мутаций в STK11 приводит к большей экспрессии белка HIF-1α; это, в свою очередь, переключает метаболизм глюкозы на гликолитический путь для поддержания энергоснабжения. Следовательно, пролиферация опухолевых клеток может продолжаться, несмотря на истощение запасов глюкозы. Увеличение нестабильности генома, инвазии и метастазирования рака также было связано с инактивацией LKB1, хотя механизм до конца не ясен.
Дэвид Р. Гандара, доктор медицинских наук, директор программы торакальной онкологии и старший советник директора Комплексного онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе в Сакраменто, Калифорния, сказал в интервью Targeted Therapies in Oncology™: « STK11 представляет интерес, поскольку может коммутировать в различных ситуациях, влияющих на результаты лечения».
Недавние выводы относительно STK11
Мутации STK11 являются обычными коммутациями при раке легкого с мутацией KRAS (РИСУНОК) и встречаются чаще, чем в опухолях KRAS дикого типа. Однако анализ влияния этих коммутаций на выживаемость дал неоднозначные результаты.
В ретроспективном исследовании сравнивали коммутационные подгруппы и влияние этих мутаций на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с НМРЛ, получавших ИКИ. Всего было включено 100 пациентов с известным статусом KRAS : 50 KRAS дикого типа и 50 мутантных KRAS . Коммутации в STK11 были обнаружены у 39% от общей популяции пациентов. Мутации STK11 или KEAP1 были связаны с отрицательным влиянием на выживаемость по сравнению с диким типом (медиана ОВ 7,4 месяца против 20,4 месяца соответственно; P = 0,001). В опухолях с мутациями STK11, но KEAP1 дикого типа наблюдался лучший прогноз для мутированного KRAS по сравнению с KRAS.дикий тип (медиана ОВ 21,1 месяца против 15,8 месяца соответственно; P = 0,15); однако не было различий между случаями с мутацией KRAS и KRAS дикого типа в опухолях с мутацией STK11 плюс или минус мутация KEAP1 (7,4 месяца для мутации KRAS против 7,0 месяцев для KRAS дикого типа).
Кроме того, отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) было значительно выше при коммутациях STK11 ( P = 0,0012), но не было обнаружено влияния мутаций KEAP1 ( P = 0,72) или мутаций KRAS ( P = 0,34). Эти данные свидетельствуют о том, что мутации STK11 и KEAP1 являются значительными неблагоприятными предикторами преимуществ терапии ICI. STK11 оказывает большее влияние на NLR, чем KEAP1 , что свидетельствует о различиях в механизмах устойчивости для обеих мутаций. Мутации KRAS , по-видимому, связаны с улучшением выживаемости у пациентов с НМРЛ, несущих STK11.-мутированные опухоли и опухоли дикого типа KEAP1 при лечении ICI.
Записи пациентов с метастатическим НМРЛ, которые начали иммунотерапию первой линии (ИО) или химиотерапию в рамках обычного лечения, были проанализированы на STK11 в отдельном ретроспективном исследовании. Мутации STK11 присутствовали у 13,6% из 2407 пациентов, а худшие исходы ОВ наблюдались у пациентов с мутациями STK11 при внутрикожном введении первой линии (ОР 1,4; 95% ДИ 0,9–2,3; P = 0,1), внутрикостном введении второй линии ( ОР 1,6; 95% ДИ 1,3–2,0; р = 0,0002) или химиотерапия (ОР 1,4; 95% ДИ 1,2–1,6; р < 0,0001). Эти реальные данные дополнительно подтверждают негативное прогностическое влияние мутаций STK11 у пациентов с метастатическим НМРЛ при лечении ИКИ или химиотерапией.
В другом ретроспективном исследовании 2018 года оценивалось, предсказывают ли изменения STK11 отсутствие ответа на блокаду PD-1/PD-L1 независимо от экспрессии PD-L1 у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Из 66 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших лечение ингибиторами PD-1/PD-L1, изменения STK11 были связаны со значительно более низкой частотой объективного ответа по сравнению с опухолями с интактным статусом STK11 (0% против 34,5% соответственно; P = 0,026). Значительно более короткая ВБП также наблюдалась в STK11 -мутантных опухолях (медиана ВБП 1,7 месяца по сравнению с 19,3 месяца; HR 4,8; 95% ДИ 2,0–11,1; логарифмический ранг P ).= 0,00012) наряду с более короткой ОВ (медиана ОВ 11,1 месяца по сравнению с 26,5 месяца; HR 14,3; 95% ДИ 3,4–66,7; логарифмический ранг P < 0,0001). Эти данные свидетельствуют о том, что оценка геномного статуса STK11 может улучшить прогностический результат использования ингибитора PD-1/PD-L1.
Тем не менее, более крупное ретроспективное исследование, оценивающее пациентов с аденокарциномой легкого, отличалось в отношении прогностического значения статуса STK11. Соматические мутации в STK11 и KEAP1 часто встречаются при неплоскоклеточном НМРЛ и связаны с плохим ответом на внутрикожное введение. В обсервационном исследовании пациентов с диагнозом неплоскоклеточный НМРЛ от стадии IIIB до IVB сравнивали прогностический и прогностический эффект мутаций STK11 или KEAP1 . Мутации в STK11 или KEAP1 были связаны с плохими результатами в нескольких классах терапии, но не были конкретно связаны с плохими результатами в когортах ICI. Лечение анти-PD-1/анти-PD-L1 и STK11мутации не имели очевидного взаимодействия с реальной ВБП (HR, 1,05; 95% ДИ, 0,76–1,44; P = 0,785) или OS (HR, 1,13; 95% ДИ, 0,76–1,67; P = 0,540). . Точно так же не было замечено, чтобы взаимодействие между мутациями KEAP1 и лечением влияло на реальную ВБП. Эти результаты позволяют предположить, что мутации STK11/KEAP 1 являются прогностическими, а не предиктивными биомаркерами для терапии анти-PD-1/анти-PD-L1.
Гандара прокомментировал несоответствие. «Данные смешанные. Было установлено, что при иммунотерапии STK11 является плохим прогностическим маркером эффективности ингибиторов контрольных точек. Вопрос в том, является ли это прогностическим фактором, независимым от терапии, или предиктивным, и мы просто еще не знаем».
Потенциальные таргетные методы лечения STK11 -мутантных видов рака
Цель 3 Компания Tango Therapeutics, расположенная в Кембридже, штат Массачусетс, стремится разработать нераскрытую мишень, чтобы обратить вспять эффекты уклонения от иммунитета при мутациях с потерей функции STK11. TANGO идентифицировала новую лекарственную мишень (Target 3), которая обращает вспять устойчивость к иммунотерапии раковых клеток при удалении STK11. Предполагаемая клиническая разработка будет первой, сочетающей генетический отбор пациентов и терапию ИКИ. Ожидается, что во второй половине 2022 г. будет проведено продвижение клинического кандидата для этой цели, а исследования новых лекарственных средств будут поданы, а в 2023 г. будет подана заявка.
Бемцентиниб
9 ноября 2021 г. было объявлено об ускоренном назначении FDA бемцентиниба (BGB324) компании BerGenBio для использования при распространенном/метастатическом НМРЛ с мутацией STK11 в сочетании с агентом анти-PD-(L)1. В тот же день BerGenBio объявила о чувствительности к Блокаду PD-1 оценивали в отсутствие и в присутствии бемцентиниба на доклинических моделях НМРЛ у мышей с мутациями STK11 . Ингибирование AXL, тирозинкиназного рецептора, который регулирует иммунную микросреду, с помощью бемцентиниба приводило к размножению опухолеассоциированных Т-клеток (TCF1+PD-1+CD8 T-клеток) и восстанавливало терапевтический ответ на анти-PD-1 ICI. Это указывает на то, что AXL является критическим и целевым фактором подавления иммунитета при STK11 .-мутантный NSCLC и ингибирование AXL восстанавливают терапевтический эффект и представляют собой новую клиническую стратегию в сочетании с терапией против PD-1.
Гандара прокомментировал: «Бемцентиниб очень интересен в будущем, потому что он более активен и менее токсичен, чем другие препараты. Вопрос будет заключаться в том, обнаруживаем ли мы снижение частоты ответов или повышение токсичности при последующем использовании?»
Эверолимус Исследование фазы 2 (NCT02352844) оценивало лечение эверолимусом (Афинитор) у 12 пациентов с гистологически подтвержденными распространенными солидными опухолями с мутациями в различных генах, включая STK11 , у которых по крайней мере 1 линия стандартной системной терапии оказалась неэффективной. У восьми пациентов оценивали ответ после 2 циклов приема эверолимуса по 10 мг перорально в течение 28 дней. У одного пациента наблюдался полный ответ, а у другого — стабилизация заболевания (SD); в целом средство хорошо переносилось. У пациента с СД была диагностирована аденокарцинома легкого с мутацией STK11 , что позволяет предположить, что эверолимус может быть активен у пациентов с аденокарциномой легкого с мутацией STK11 . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить любую истинную связь.
Талазопариб
Среди мастер-протокола для клинических испытаний прецизионной медицины у пациентов с распространенным НМРЛ есть текущее исследование фазы 2 (NCT04173507), в котором оценивается талазопариб (Талзенна) в комбинации с авелумабом (Бавенсио) у пациентов со стадией IV или рецидивирующим неплоскоклеточным НМРЛ с геном STK11 . мутация. Регистрация завершена, и результаты ожидаются. Ориентировочная дата первичного завершения — 31 января 2022 года. В исследование было включено около 47 пациентов, которые ежедневно получали пероральный талазопариб и внутривенную инфузию авелумаба в течение 60 минут в 1-й и 15-й дни. лучший показатель объективного ответа (до 3 лет) и показатель контроля заболевания (через 12 недель после регистрации).
КБ-839
Еще одно исследование фазы 2 (BeGIN, NCT03872427) направлено на оценку ингибитора глутаминазы гидрохлорида телагленастата (CB-839 HCl) у пациентов с солидными опухолями или злокачественными опухолями оболочек периферических нервов с изменениями NF1, KEAP1 /NRF2 или LKB1 . Телагленастат блокирует активность глютамина, необходимую для роста клеток. Теоретически, когда эта активность блокируется, рост раковых клеток прекращается. Основной целью исследования является наилучший общий показатель ответа, достигнутый через 6 месяцев лечения CB-839 HCl. Предполагаемый набор составляет 108 пациентов с предполагаемой датой завершения первичной диагностики 31 августа 2022 г.
Соторасиб
Во 2-й фазе исследования CodeBreaK 100 (NCT03600883) соторасиб (Лумакрас) продемонстрировал объективную частоту ответов 37,1% (95% ДИ, 28,6–46,2%) и медиану ВБП 6,8 месяца (95% ДИ, 5,1–8,2). у пациентов с ранее леченным НМРЛ с мутацией KRAS G12C. У пациентов с диким типом STK11 ORR составлял 39,1% (95% ДИ, 27,6%-51,6%) и 40,0% (95% ДИ, 23,9%-57,9%) для STK11 -мутированного заболевания.17 Медиана PFS для STK11 - мутантное заболевание с сопутствующим KEAP1 дикого типа (n = 22) составляло 11,0 месяцев со средней общей выживаемостью 15,3 месяца. Это указывает на то, что статус STK11 не оказывает существенного влияния на эффективность соторасиба.
Исследование фазы 2 (NCT04933695) было предложено для оценки скорости объективного ответа опухоли на соторасиб у пациентов с НМРЛ IV стадии, у которых доля опухолей PD-L1 составляет менее 1% и/или которые содержат коммутацию STK11 . Предполагаемый набор пациентов составляет 170 пациентов с предполагаемой датой завершения первичной диагностики 23 июня 2023 года. Гандара прокомментировал: «Что касается соторасиба, сначала считалось, что мутации STK11 снижают активность препарата, но недавно мы увидели, что KEAP1 является плохой актер».
Адаграсиб
Лечение адаграсибом (MRTX849) в исследовании KRYSTAL-1 фазы 1/2 (NCT03785249) выявило устойчивый ответ и широкий контроль заболевания у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C. Результаты, представленные на Европейском виртуальном конгрессе по раку легких 2021 г., показали, что прием 600 мг два раза в день приводил к частичному ответу на 45% (23/51) и 51% имел СЗ (26/51). Частота объективного ответа у пациентов с коммутациями STK11 составила 64% (9/14). Пациенты с коммутациями STK11 имели минимальную экспрессию иммунных транскриптов (CD4 и CD8) на исходном уровне, но ее увеличение после лечения адаграсибом указывало на потенциальный иммунный ответ на терапию.KRAS G12C – мутантный НМРЛ на основе результатов KRYSTAL-1.
Оценка адаграсиба продолжается в рамках исследования KRYSTAL-10 фазы 3 (NCT04793958), в котором оценивается адаграсиб в сочетании с цетуксимабом (Эрбитукс) по сравнению с химиотерапией у пациентов с распространенным колоректальным раком с мутацией KRAS G12C. В настоящее время проводится еще одно исследование фазы 3 по оценке адаграсиба по сравнению с доцетакселом (Таксотер) у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C (KRYSTAL-12, NCT04685135). Также проводится фаза 2 исследования адаграсиба в качестве монотерапии и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12C (KRYSTAL-7, NCT04613596). Данные о субпопуляциях с мутациями STK11 , вероятно, появятся позже.
Глядя в будущее STK11 будет продолжать оцениваться для потенциальных способов нацеливания и для использования в качестве биомаркера для терапии. «Это явно интересующий ген, — сказал Гандара, — в первую очередь при аденокарциноме легких, что составляет 75% всех наших случаев. Прямо сейчас я не думаю, что кто-то исключил бы пациента из [IO] на основании мутации STK11 . Это то, что проходит дальнейшую оценку.